近日，太阳集团城娱8722郭勇和杨瑞阁教授团队围绕耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染治疗，基于天然产物骨架开展系统药物创制研究，连续取得两项重要进展。相关成果分别发表于Journal of Medicinal Chemistry和European Journal of Medicinal Chemistry，为抗多重耐药菌感染药物研发提供了新的分子骨架和思路。
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）是临床上常见且毒性较强的耐药细菌之一，已对广泛使用的抗生素耐药，因此被称为超级细菌。针对这一挑战，团队聚焦天然产物衍生化，分别以天然产物吴茱萸次碱和花椒毒素为先导骨架，发展出两类具有代表性的抗MRSA候选分子，表现出高效、低毒和机制创新等特点。
在发表于Journal of Medicinal Chemistry（https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c03478，中科院医学1区，Top期刊，IF = 6.8）的研究中，团队以天然产物吴茱萸次碱为母核，在保留其核心骨架和柔性连接链的基础上，引入吡啶季铵盐亲水头基，设计合成了系列吴茱萸次碱-吡啶季铵盐衍生物，最终筛选得到兼具膜靶向破坏与DNA拓扑异构酶I（Topo I）抑制的双机制抗菌先导5dl。
研究表明，5dl对10株MRSA临床分离株的最低抑菌浓度（MIC）低至0.5–2 μg/mL，优于临床一线药物万古霉素。且5dl具有快速杀菌、低耐药诱导倾向、低毒性和良好血浆稳定性；进一步机制研究揭示，5dl并非依赖单一靶点发挥作用，而是通过膜靶向破坏与胞内酶抑制协同实现高效杀菌。一方面，5dl能显著扰乱细菌细胞膜稳态，诱导膜去极化、膜通透性升高，并造成胞内物质外泄和细菌快速死亡；另一方面，5dl还能选择性抑制细菌DNA TopoI活性，干扰DNA超螺旋调控，阻断DNA复制与转录过程，从而形成“双重打击”的抗菌模式。
在体内实验中，5dl展现出优异的抗感染能力。在小鼠MRSA皮肤脓肿模型和脓毒症模型中，均表现出显著治疗效果，整体疗效优于万古霉素。药代动力学研究进一步表明，5dl具有较广泛的组织分布能力并具备系统治疗潜力。结合其快速杀菌、高效体外活性、较低毒性以及良好的血浆稳定性，5dl显示出优异的开发潜力。
此外，团队基于天然产物花椒毒素（xanthotoxin）骨架进行系统结构优化，采用“天然产物-阳离子模块”杂化策略，对其不同修饰位点开展构效关系研究，共设计合成50个衍生物。
研究发现，甲氧基位点为较优修饰位点，连接链长度对活性影响显著，其中四碳连接链优于五碳链，而引入噻二唑杂环则可进一步增强抗菌活性。最终获得的新型候选分子H1表现出最优综合性能，对MRSA临床分离株的MIC低至1 μg/mL。
机制研究表明，H1可特异性靶向细菌膜磷脂酰甘油（PG），诱导膜电位去极化、膜通透性改变及膜完整性破坏，进一步导致胞内蛋白质和DNA泄漏，实现快速杀菌。在小鼠皮肤感染模型中，H1同样表现出优于万古霉素的体内抗菌效果，并显示出良好的体内安全性。研究结果发表于European Journal of Medicinal Chemistry，2026，310，118793（医学类JCR 1区，IF = 5.9）
这两项研究充分体现了团队在天然产物抗菌先导挖掘、构效关系解析、作用机制阐明和成药性评价等方面的持续积累。基于天然产物骨架进行合理衍生化修饰，有望同时兼顾抗菌活性、安全性与机制创新，为攻克多重耐药菌感染提供具有转化潜力的候选分子。
Journal of Medicinal Chemistry论文第一作者为许婷博士（太阳集团tcy8722）和王婷婷（郑州大学硕士生），通讯作者为太阳集团tcy8722郭勇和杨瑞阁教授；European Journal of Medicinal Chemistry论文第一作者为太阳集团城娱8722硕士研究生钟妍、胡松林和郑州大学太阳集团城娱8722硕士研究生张苗苗，通讯作者为太阳集团城娱8722郭勇和杨瑞阁教授，太阳集团城娱8722均为第一兼通讯单位。
正文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c03478
正文链接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2026.118793
太阳集团tcy8722郭勇和杨瑞阁教授课题组长期致力于药用植物活性成分，开展天然药物先导发现，结构优化、活性评价及药理机制研究，重点聚焦抗感染新型天然药物的研发。团队承担了国家自然基金—面上、青年基金项目、湖南省自然基金、河南省优秀青年科学基金、中国博士后面上项目等多项项目。团队先后在J. Med. Chem.（7篇）,Eur. J. Med. Chem., Chin. Chem. Lett.等药学领域SCI期刊发表论文60余篇，其中中科院1区Top30余篇，封面论文3篇，ESI前1%高被引5篇。欢迎各位博士生、硕士以及本科生加入课题组开展相关研究guoyong_122@163.com;yrggg@163.com。